Umfasste das Museum bei seiner Gründung noch mehrere Festsäle und einen Raum für zeitgenössische Kunstwerke so mussten diese bald zu Ausstellungsräumen der stetig anwachsenden Sammlung umfunktioniert werden.
Das Museum war chronologisch aufgebaut. Ein assyrischer und ein ägyptischer Saal bildeten den Auftakt, der Römische Saal bildete den Abschluss des chronologischen Rundganges. Ein Saal farbiger Bilderwerke und ein Raum für zeitgenössische Skulpturen rundeten das Museum ab.
Zu Beginn des 2. Weltkrieges wurde das Museum geschlossen und die antiken Skulpturen ausgelagert. Doch der palastartige Museumsbau konnte dadurch nicht vor dem Krieg gerettet werden. Während die benachbarten Parteibauten der NSDAP den Krieg nahezu unversehrt überstanden wurden die Museen am Königsplatz durch Luftangriffe schwer beschädigt.
Nach dem Krieg wurden durch folgenschwere Fehler weiterer Schaden angerichtet. Das zerstörte Dach der Glyptothek wurde nicht wiederhergestellt, die erhaltenen wertvollen Wand- und Deckengemälde wurden so ein Opfer der Witterung
Beim Wiederaufbau zog man mehrere Versionen in Betracht. So überlegte man zum Beispiel Klenzes Bau originalgetreu wiederherzustellen, mit Abgüssen auszustatten und für die Antiken ein neues Museum zu bauen. Man entschied sich allerdings für das genaue Gegenteil: Die zum Teil noch erhaltene Dekoration wurde entfernt und der Ziegelrohbau freigelegt.
Durch diese Lösung entledigte man sich einiger Probleme. Das Aufstellungskonzept der Skulpturen hatte sich nämlich im Vergleich zum Vorkriegszustand stark verändert: Die ägyptischen und assyrischen Denkmäler wurden nun in der Residenz gezeigt, die Ägineten hatten nun zwei Räume, die Skulpturen des Klassizismus waren bereits vor dem 2. Weltkrieg in die Neue Pinakothek ausgelagert worden.
Da sich die Bauornamentik aber an den ausgestellten Statuen und Reliefs orientierte wäre hier kein Zusammenhang zwischen den rekonstruierten Innenräumen und der Ausstellung mehr vorhanden.
Im Falle einer Rekonstruktion wäre auch die Wiederherstellung der Corneliusfresken kompliziert: Zwar existieren Vorzeichnungen und schwarz-weiß-Fotos, aber keine farbigen Darstellungen der Fresken.
Durch den schlichten Wiederaufbau kann die Glyptothek ihre hohe Qualität aufzeigen: Selbst als Rohbau ist sie ein einmaliges Architekturerlebnis, das nachfolgende Museumsgebäude in den Schatten stellt.
Stößt man beim Rundgang allerdings auf die wenigen Reste der einstigen Innenräume wie den Portalen im Eingangssaal, wie die Stuckaturen im ehemaligen Niobidensaal oder die Malereien im Cafe kommt Wehmut nach der vergangen Pracht der Glyptothek auf.
Am 4.Dezember 2007 wurde ein kleiner Teil der Kriegsschäden behoben: Der östliche Sphinx auf dem Giebel der Außenfassade, der im 2. Weltkrieg zerstört worden war, wurde nun durch eine Rekonstruktion ersetzt.